Influências de Polimorfismo dos genes TLR (Toll-Like Receptors) sobre a tuberculose em uma população da Amazônia. / Raphaela Honorato Barletta Naveca.

Dissertação (mestre) - Instituto Nacional de Pesquisas da Amazônia - INPA, 2014

A Tuberculose (TB) é uma doença infecto-contagiosa causada por micobactérias do Complexo Mycobacterium tuberculosis. Esta doença apresenta distribuição cosmopolita, constituindo um grave problema de saúde pública mundial. O Brasil está entre os 22 países com os maiores números de casos de TB e o estado do Amazonas detém a maior incidência no Brasil, dados estes preocupantes e que estimulam a investigação mais detalhada sobre os fatores associados à doença, em nossa região. Os Receptores semelhante a Toll (TLRs) são importantes receptores de reconhecimento de padrões moleculares, essenciais para o direcionamento da resposta imune frente a infecção pelo Mtb. Desta forma, algumas substituições de base única (SNPs) nestes receptores já foram associadas a TB. Neste estudo investigou-se as variações observadas em TLR1 (10 SNPs), TLR2 (7 SNPs), TLR4 (8 SNPs), TLR6 (10 SNPs) e TLR9 (5 SNPs) e sua associação a susceptibilidade e/ou resistência a TB. A genotipagem dos SNPs em TLR avaliados foi realizada por sequenciamento de Sanger envolvendo uma população do Amazônia com 263 pacientes com TB e 232 controles saudáveis. As frequências alélicas e genotípicas da maioria dos SNPs investigados foram consideradas raras ou indiferenciadas entre os dois grupos incluídos. As mutações 2088C/A (Ser696Arg) de TLR2, 928G/A (Val310Ile) de TLR4, 564 A/G (Thr188Thr) e 782 C/T (Thr261Met) de TLR6 e o SNP -1438 C/T da região promotora de TLR9 ainda não foram descritos. O estudo de associação para o TLR9 determinou que os genótipos -1237AG (OR=0,62, IC 95%=0,39-0,97) foi associado à proteção TB. A avaliação para o SNP 1805T/G (Ile602Ser) de TLR1 não observou diferenças significativas nas frequências alélicas e genotípicas entre pacientes e controles, não estando associado ao risco a TB. No entanto, a análise estratificada entre pacientes, conforme a carga bacilar, mostrou que o genótipo 1805TT foi mais frequente em pacientes paucibacilares de TB (OR=0,38; IC 95%=0,19-0,76). Adicionalmente foi observado que o genótipo 1805TG foi mais frequente em pacientes multibacilares (OR=3,72; IC 95%=1,67-8,4). A análise dos questionários demográficos aplicados entre pacientes e controles evidenciou que a TB foi associada a agravos como o tabagismo (OR=6,55; IC 95%:=3,15-13,59; p=0,0001) e o etilismo (uso de álcool e/ou drogas) (OR=7,14; IC 95%=3,67-13,9 p=0,0001). Sendo mais comumente observada em homens (OR=3,66; IC 95%=2,52-5,31; p=0,0001). A análise de regressão logística múltipla evidenciou que o etilismo (OR=2,93, IC 95%=1,05-8,16; p=0,03) e o alelo 1805G (OR=2,75; IC 95%=1,33-5,7. p=0,006) foram variáveis preditoras associadas ao risco à forma clínica multibacilar da TB, responsável pela manutenção do ciclo de transmissão da doença. Desta forma sugerimos que o alelo 1805G constitui um fator imunogenético, atuante na epidemiologia da TB, e juntamente com outros fatores clínicos, sócio-demográficos e ambientais, explicam em parte, a elevada incidência da TB, em nossa região. Futuros estudos de larga escala e que avaliam o efeito funcional do SNP 1805G/T ainda precisam ser realizados para completa elucidação da importância deste SNP na regulação da resposta imune e imunopatogenia da TB nesta população.

Área de concentração : Biologia evolutiva.